Me better药物--匹伐他汀即将登顶C位
血脂异常是现代人比较常见的一种代谢性疾病，多由于在脂蛋白代谢过程中多种环节受到障碍，脂蛋白代谢紊乱引发，中老年患病人数较多。血脂疾病本身并不让人害怕，最让人担心的是血脂异常是目前公认的动脉粥样硬化和冠心病的极为重要的致病危险因素。所幸大自然给了人类一份丰厚的大礼-他汀[1][2]。
1976 年，日本三共制药公司的生物化学家在真菌培养液中偶然提取出了美伐他汀。它能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3- 羟基3- 甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA），从而使胆固醇的合成减少50%。可悲的是美伐他汀却因动物安评测试失败，本来进展顺利的临床试验戛然而止，他汀之父就此陨落。有时候新药成功的关键可能就差一个简单的化学基团-“甲基”。洛伐他汀由于比美伐他汀只多一个甲基，奇迹般成功的通过了动物安评测试，一路推进最终推向市场，挽救了自己也挽救了整个他汀市场。随后普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀等陆续上市开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20% ～ 30%。但最近几年他汀产品的聚光灯始终照耀在阿托伐、瑞舒伐等“豪门产品”上。匹伐比较低调，但由于低剂量、酶选择性强，耐受性好，安全性等临床优势，未来潜力巨大。
匹伐他汀钙由日产化学（Nissan Chemical）和兴和制药（Kowa）联合开发，首先于2003年7月17日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准，之后于2009年8月3日获得美国食品药品管理局（FDA）批准。同年中国CFDA也将其作为进口药品，华润双鹤拔得仿制药头筹。
当时，国内市场已经有立普妥、可定等拦路虎，但为什么日本企业和中国企业还能切分蛋糕？
主要还是基于匹伐他汀本身的临床价值，
这也是C位的必备素质。
关于匹伐他汀临床疗效的研究成果非常丰富，相比于其他他汀，匹伐他汀小剂量就能有效的降低LCL-C[3]，并且具有良好的升高HDL-C的作用[4]，这种多效性，保证了达到降血脂的同时还降低了心脑血管疾病累计发生率。
其他研究例如，日本进行的一项临床研究在240名原发性高胆固醇血症患者中比较了2 mg匹伐他汀与10 mg普伐他汀的疗效。在12周时，匹伐他汀显示出了非常优异的降血脂的效果。两者都提高了HDL的水平[5]。而另一项研究中指出剂量为1,2和4 mg的匹伐他汀与10，20和40 mg阿托伐他汀一样有效[6]。
一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估了潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关药物相关作用的发生情况，结果证明，使用经CYP450 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性[7]。甚至于FDA在立普妥的说明书中特别强调“阿托伐他汀主要经过CYP450 3A4代谢，与CYP450 3A4强抑制剂合用,发生药物相互作用，增加骨骼肌不良效应”。但是匹伐他汀不存在此问题，药物联用时安全性高。
有研究显示阿托伐他汀20mg以上能显著升高患者空腹血浆胰岛素和HbA1c水平[8][9]。但是换成匹伐他汀后，患者糖化血红蛋白水平显著降低。
2018年《Circulation》杂志近期刊登了匹伐他汀迄今为止亚洲最大规模的降脂研究（REAL-CAD研究），共享了亚洲地区匹伐他汀疗效与安全性的新证据。证明匹伐他汀是具有降低心血管事件风险、改善冠心病患者长期预后，但未显示增加新发糖尿病风险的新型他汀类药物。
针对血脂异常的老年患者的研究结果显示，长期匹伐他汀治疗（2和4 mg）可有效降低LDL-C水平，并在老年患者中具有良好的安全性和耐受性[10]。在一项匹伐他汀治疗儿童青少年高脂血症的疗效和安全性的研究中，剂量高达4毫克的匹伐他汀在6-17岁的儿童和青少年中具有良好的耐受性和有效性，没有明显的安全性问题[11]。
独特的药物结构造就匹伐的临床价值
他汀类药物的结构可分为3个部分：A部分，一个与酶的底物HMG-CoA 中HMG结构类似的β，δ-羟基戊酸结构；C部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；B部分，上述二者之间的连接部分，见图1。标记A部分的洛伐他汀和匹伐他汀结构示意图如下图2所示。大部分他汀类化合物的侧链为3，5-二羟基庚(烯)酸或其内酯结构式。内酯结构在体内可以水解为开链羧酸形式，从而发挥药理作用[11][12]。
图-1他汀类药物结构
图-2匹伐他汀和洛伐他汀母环侧链结构
A部分β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，C部分是各大药企做药物化学修饰最多的区域，C部分可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等。在C部分上的β，δ-二羟基戊酸链邻位引入一个体积较大的憎水性基团，是产生最佳活性的必需基团。它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等，第一代他汀药物的异戊酯基作用类似于新一代药物的4-氟苯基，其中4-氟苯基取代的化合物活性最佳。在C部分刚性平面结构上的β，δ-二羟基戊酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。引入环丙基的他汀在体内的代谢较其它他汀稳定，活性顺序为: 环丙基＞ 异丙基＞ 环己基＞ 三氟甲基＞ 甲基＞ 叔丁基[12][13]。在B部分最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳。综上所述可以看出，匹伐他汀虽然不是药物First-in-class风头出尽，但是科学家通过对C部分影响药物性质的基团不断进行药物化学修饰改进，优化母环结构，终于获得了靶点专一性强，代谢稳定等具有一系列突出优点的化合物结构。
在所有降血脂药物中，他汀类药物是目前市场规模最大的降脂药物，具有靶点选择性高，疗效确切，副作用较少的优点。在如此众多的me-too他汀类药物中，匹伐他汀在药物疗效、安全性、等方面均展现出了优异的结果。虽然目前匹伐在中国的销售还未能赶超阿托伐和瑞舒伐，但是未来随着华润双鹤、信立泰等优质企业一致性评价的完成，将会共同提升匹伐的市场规模，登顶C位指日可待。
参考文献
[1] 杨士伟，周玉杰.他汀强化降脂的循证历程 [J].《中国医学前沿杂志（电子版）》, 2013年第5卷第6期.
[2] 李亚楠，贺玉林.他汀类降血脂药物的研究进展 [J].《生物技术世界》 , 2014 (4) :109-109.
[3] ESC/EAS GUIDELINES2011.
[4] Gumprecht J.et al.Diabetes obes metab.2011; 13(11): 1047-55.
[5] Saito Y, Yamada N,Teramoto T et al. A randomized, doubleblind trial comparing the efficacy andsafety of pitavastatin versus pravastatin in patients with primaryhypercholesterolemia [J].Atherosclerosis 2002; 162: 373–9.
[6] McKenney JM, JonesPH, Adamczyk MA et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versusatorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: Resultsfrom the STELLAR trial. Curr Med Opin 2003; 19: 689–98.
[7] Rats Bravo AE, etal. Drug saf 2005; 28(3): 263-275.
[8] Koll KK, et al. J AmColl Cardiol.2010; 55(12): 1209-12.
[9] Pharma medica.2007;25(5): 155-160.
[10] European Journal ofPreventive Cardiology. 2012; 20(1): 29–39.
[11] The Journal ofPediatrics. 2015; 167(2): 338-343.
[12] J Med Chem. 1985,28 (3 ): 347 -358.
[13] 张美慧，梁大伟.他汀类化合物构效关系研究进展 [J].《中国药物化学》 , 2014第24 卷第2 期.
[14] JahngY et al．Design of a new class of HMG-CoA reductaseinhibitor [J].DrugsFuture, 1995, 20(4)：387.
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